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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

巨头遇挫 热潮退去 元宇宙发展何去何从******

　　2022年，是元宇宙在互联网语境里祛魅的一年，以Meta、微软为代表的头部公司在元宇宙发展方面纷纷陷入困境。站在科技时代的拐点处，元宇宙这场变革究竟能否成为下一代互联网和新一轮技术创新的聚变因子，是所有入局者一直在探索的问题。面临颇显尴尬的境地，元宇宙将何去何从，还有哪些技术需要突破、哪些设备体验亟待提高、哪些应用场景有待开拓？本期聚焦元宇宙。

　　发展受阻 元宇宙发展步入低潮

　　1992年，尼尔·斯蒂芬森所著的科幻小说《雪崩》中，第一次呈现了一个超现实主义的数字空间，这个概念被称为元宇宙。被地理空间所阻隔的人们能够通过各自的虚拟化身相互交往，让数字化成为自己生命的一部分。

　　近年来，苹果、Meta、微软、英伟达、百度、腾讯、网易等全球科技企业纷纷布局元宇宙。入局者认为，元宇宙是一场颠覆性的变革，一个可能成为下一代互联网、下一代移动互联网的聚变因子。而不少旁观者认为，这不过是一个转瞬即逝的新概念。

　　如今，元宇宙的发展陷入了泥潭，在2021年末Facebook更名为Meta后，扎克伯格曾多次表示该公司将“All in元宇宙”，但据公司发布的财报数据显示，该公司专注于包括虚拟现实、增强现实和社交平台三类元宇宙项目开发的Reality Labs部门，2022年前三季度的总运营亏损额达到了94亿美元，高于2021年的69亿美元。自2019年以来，该部门的总运营亏损已经超过300亿美元。

　　从国内来看，玩家也在纷纷撤退，字节关停元宇宙社交APP“派对岛”，腾讯数藏平台“幻核”被裁撤，TME数字藏品业务也被叫停。与之相关的虚拟人和数字人则更多地应用为营销手段，NFC数字藏品则在短暂火热了几个月后，因其在合规方面的不成熟而黯然失色。分析公司CCS Insight的数据显示，2022年全球VR头显和增强现实设备的出货量将同比下降12%以上，至960万部，预计2023年是增长缓慢的一年。究其原因，眩晕为其一，应用单一、刚需替代性弱的问题则更为突出。

　　XR是目前发展较快的方向。XR设备主要应用在游戏场景中，能够真正落地在硬件设备中，它既能够使用元宇宙的概念，也能够避免陷入尴尬境地，因而其也被视为“极有可能成为智能手机的接班人”。但XR也已暴露出问题。没有爆款应用，用户将其当作玩具“尝鲜”后就舍弃，也成为XR前进路上的“绊脚石”。显然，XR世界所缺乏的，是“杀手级”的应用。

　　在工业方面，工业元宇宙成为热词的同时，实质成果仍在探索中。目前国内多个地市推出工业元宇宙发展规划，加快打造工业数字孪生生态，培育一批元宇宙﹢工业互联网场景，有国内企业已经推进智能化软硬件产品在智慧矿山和智慧港口领域的落地。工业元宇宙的发展需要强大的算力、网络等基础技术作为底座，同时，芯片、传感器、光学镜头、VR/AR设备等硬件设备的支撑也至关重要。目前国内在工业元宇宙的数字基础设施建设方面仍处于摸索阶段。

　　从科技发展路径来看，元宇宙虽描绘了一种“可行的未来”，但距离《雪崩》《头号玩家》中的理想形态还极为遥远。长期研究此领域的专家马修·鲍尔表示，元宇宙的前提是互联互通，即在不同自治系统之间交换数据，这涉及数万亿美元的风险和数十亿美元的建设投资，很多人对互联互通持怀疑态度。因为这需要Meta、微软、苹果、谷歌等公司“不得不”选择自由交换数据和用户，并采用竞争对手的技术或系统，从目前来看，实现难度很大，这可能让元宇宙的发展陷入瓶颈。

　　在浙江大学国际联合商学院数字经济与金融创新研究中心联席主任、研究员盘和林看来，当前普及元宇宙的方向有三个，金融端以区块链技术为核心的数字资产产权化；工业端以数字孪生、MR为核心的精细化、高效化生产；消费端以VR为核心的游戏产业。同时，元宇宙医疗健康、文旅也是当前市场中已现雏形的热点。

　　Meta热潮退去，业界人士又将目光转向另一个巨头。据报道，苹果正在打造一款具有AR功能的头显，最快将于2023年发布。多位分析师和业界人士十分看好苹果此次推出的新产品，有分析师认为，凭借苹果强大的粉丝黏性，该款设备很可能一夜之间改变市场，从Meta手中接过接力棒，扛起VR市场的大旗。苹果会成为挽救元宇宙市场的关键所在吗？时间会给出答案。

　　运营商发力 元宇宙发展能否迎来转机？

　　福建移动在厦门集美区打造省内首个“5G﹢AR党史馆”，应用5G、VR/AR、人工智能等新一代信息技术，让党史学习教育更加生动鲜活。

　　随着全球科技企业纷纷布局元宇宙，我国各大运营商也勇立潮头，在科技前沿探寻着元宇宙的新风口。关于元宇宙应用的预测，入局者始终抱有乐观的态度。无论是在社会公共服务领域，还是商用化和变现能力，元宇宙都蕴藏着巨大的能量。而竞逐元宇宙的赛道，注定是一场持续性的“马拉松”。运营商又将如何依托自身的独特优势，在这场长跑中取得佳绩，是大家一直关注的焦点。

　　自2021年起，我国三大运营商就陆续入局元宇宙。2021年11月，中国电信5G创新应用合作论坛举办，论坛聚焦新国脉元宇宙战略布局，以元宇宙新型基础设施建设者为定位，立足创新应用成果，启动了2022年盘古计划。当月举办的中国移动全球合作伙伴大会上，中国移动咪咕公司分享了元宇宙的MIGU演进路线图，拟以算力网络为依托，以游戏、社交、虚拟偶像等为载体，迅速切入元宇宙赛道。2022年12月21日，在2022年中国联通合作伙伴大会数智生活论坛上，中国联通发布了元宇宙战略，成立了元宇宙创新产业联盟。

　　“元宇宙时代运营商战略能力地图核心是要为元宇宙构建超级局域云网服务。”北京邮电大学经管学院兼职教授葛颀认为，“电信运营商能够和G端政府、B端用户及C端消费者共同打造由数字化生活、数字化运营与数字化治理共同组成的数字化新时代，共同构建元宇宙的新主场。”

　　在具体实践中，运营商也凭借独特优势，在元宇宙领域加速战略布局，尽显各自本领。和力传播集团策划总监高承远表示，在元宇宙业务方面，三大运营商优势各不相同。电信最大的优势是宽带，移动最大的优势是用户，而联通最大的优势是融合业务和灵活性。

　　在近日举办的2022天翼数字科技生态大会上，中国电信国脉文化打造的首位虚拟数字主持人——霄逸精彩亮相大会并参与主持。作为中国电信旗下公司，国脉文化担负着中国电信元宇宙发展“主力军”的重任。在元宇宙浪潮之下，国脉文化充分发挥中国电信云网融合优势，打磨产品、拓展市场、发展用户并塑造价值。同时运用5G、人工智能、区块链、大数据等核心技术，构筑元宇宙基础设施，丰富应用矩阵，不断开拓渠道、平台、终端、内容、资本五大合作领域，共创元宇宙生态繁荣。

　　中国移动的元宇宙业务主要由旗下的咪咕公司运营。2021年9月7日，咪咕公司首次开始申请元宇宙数智潮人、元宇宙数字潮人、元宇宙数字艺人等商标。北京社科院研究员王鹏表示：“中国移动多年在移动社交、移动媒体、短视频领域有所耕耘，以咪咕为抓手，积累了大量的粉丝和优质内容。”当前，中国移动也正加速布局元宇宙核心领域和关键环节，卡位新的产业层级和关键枢纽。

　　中国联通依托算网构建网络、算力、AI、数据、数字身份、3D、XR七大引擎元宇宙底座，围绕元宇宙应用形态、通信元宇宙、数字文化元宇宙、互联网元宇宙、垂直行业元宇宙等推出一系列产品服务，并提供全行业全场景覆盖的标准化产品与制定化服务。《中国联通元宇宙科技创新及产业应用白皮书》中指出，运营商拥有连接、传输、算力、市场、生态等领先优势，将成为元宇宙探索的中坚力量。

　　在元宇宙的赛道上，算力正成为未来元宇宙之争的重要力量，“技术底座”也成为运营商关注的关键词。基于在信息通信领域的技术优势和资源布局，运营商在5G、大数据、算力网络、AI、云计算及边缘计算等方面的优势更为明显，在元宇宙基础设施建设领域拥有更多可持续拓展的空间。从长线来说，时间、资金、能力、实力、技术、人才等条件也是运营商所特有的要素，为其竞逐赛道注入了持续的动能。

　　运营商入局后，究竟能否为这场元宇宙“马拉松”带来新的机遇，还有待时间去验证。但运营商对于元宇宙的探索已逐渐深入社交、游戏、电影、音乐、虚拟人等多个领域。期待在不远的未来，我们能够看到更多超乎想象的元宇宙创新应用成果。

　　产业亟待突破元宇宙将去向何处？

　　与众多所谓的风口不同，元宇宙概念爆发至今，尽管吸引了各个领域的玩家接连入局，但实质成果却寥寥无几。这在很大程度上归因于元宇宙概念背后极大的不确定性，毕竟其仅仅是脱胎于科幻小说，凝结着大众想象的产物，同过去有实体支撑或立足于商业逻辑的风口完全不同。

　　Meta方面曾透露，预计Reality Labs 2023年的运营亏损同比大幅增长。元宇宙投资预计需要10年时间才能取得成果。电信业分析师付亮认为：“在移动互联网时代，Meta始终占据着主导地位，如果转换到元宇宙赛道后，没有形成足够大的用户规模作为支撑，在资本市场看来，这可能是一项负资产。”

　　“在考虑任何新技术的发展时，应分三步思考。第一步是新技术何时可用；第二步是使用该技术的一代人何时长大；第三步则是使用该技术的一代人何时成为企业家。”元宇宙领域专家马修·鲍尔表示，“乐观地看，元宇宙的爆发可能在未来3~4年内发生。因为伴随着iPad、Roblox等3D社交网络成长起来的一代人将开始创建伟大的新公司。而今时今日的元宇宙产品和平台还是由不属于元宇宙时代的人所创建的。”

　　中国或许会成为元宇宙发展的热土。马修·鲍尔认为，中国发展元宇宙的核心优势在于5G、AI、机器语言以及半导体、CPU、GPU制造专业知识和生产能力。更重要的是，中国在互联互通上有根本性优势。据《2022年全球元宇宙投融资报告》，2022年全球元宇宙产业共发生704笔融资，总金额达868.67亿元，其中元宇宙行业应用、底层技术和游戏占主要方面。中国（包括港澳台）完成融资125起，融资总额为127.82亿元，并且诞生了4只行业“独角兽”。

　　如今，我国不断为元宇宙发展提供支持，2022年政策端的引导和扶持给国内元宇宙发展注入了新动力。2022年11月，工信部等五部门印发《虚拟现实与行业应用融合发展行动计划（2022—2026年）》，该计划提出，到2026年，我国虚拟现实产业总体规模（含相关硬件、软件、应用等）超过3500亿元，虚拟现实终端销量超过2500万台，培育100家具有较强创新能力和行业影响力的骨干企业，打造10个具有区域影响力、引领虚拟现实生态发展的集聚区，建成10个产业公共服务平台。与此同时，上海、浙江、河南等诸多省市接连出台元宇宙产业发展规划，表示将在教育、医疗、文娱等多行业推出标杆产品，打造创新示范场景，建立元宇宙产业园等。

　　方正证券互联网传媒首席分析师杨晓峰表示，这体现了政策面对虚拟现实技术重要性的充分肯定，有利于行业明确发展目标和路径，行业有望在政策加持下迎来增长拐点。

　　华泰证券研报表示，早期的硬件设备受制于应用场景和内容单一化、用户对硬件设备的体验不完善等缺陷，初代VR/AR并未实现大规模增长。随着元宇宙应用场景的清晰化，未来VR/AR/脑机接口的发展方向逐渐明确，游戏、电商、协同办公、社交、健身、医疗、视频和模拟训练（教育）等元宇宙应用场景正逐渐清晰。

　　业内专家认为，B端市场可能是元宇宙硬件发展的下一突破口，近年来元宇宙中的数字孪生在工业、农业等基础建设和民生行业的应用加速落地，以低碳节能的手段实现效能提升。例如，部分农业企业通过传感器收集土壤、作物状况以及天气情况，进而以数字孪生技术为种植者提供数字分析和规划工具。

　　“随着现在很多企业积极地投身于元宇宙，元宇宙正在度过一个期望膨胀的顶峰阶段。现在有一些做元宇宙的企业已经开始裁员了，但是这并不影响元宇宙为我们带来的巨大的前景，这个‘智能时空’打通了物理世界、数字世界、人脑世界，让整个人类世界看到一个新的边界，这个边界就像我们现在理解的现实中的宇宙一样，没有边界。”中国信通院工业互联网与物联网研究所所长金键表示。

　　元宇宙的发展离不开应用场景，目前，游戏、社交和工业成为三大重点领域。金键认为，不同于游戏对虚拟体验的延续和社交方式的不断探索，工业场景对元宇宙的期待相对明确且固定，以解决问题为主要目标的元宇宙工业应用将最先产生实际价值。（刘彤刘亚廷 杨子怡）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）